Первой и единственной супругой Лихачева стала Зинаида Александровна Макарова, подарившая ученому дочерей-близнецов — Веру и Людмилу. Этот брак оказался очень удачным: супруги прожили в любви и взаимном уважении всю жизнь.

Скончался Дмитрий Сергеевич Лихачев 30 сентября 1999 года в Боткинской больнице Санкт-Петербурга. Накануне ему провели онкологическую операцию, после которой он, не приходя в сознание, умер.